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TAK-788(AP32788)一期临床试验数据

时间:2019-10-14 14:12 点击:

非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR Exon20插入突变约1.6%-3.4%,HER2突变约2%-4%,其中主要为Exon20插入突变。
 
临床前试验显示武田制药的不可逆酪氨酸激酶抑制剂TAK-788(AP32788)可以有效抑制EGFR和HER2 Exon20插入突变,1/2期临床试验正在进行中,见图1和图2。
 
 
 
57名晚期非小细胞肺癌患者(中位年龄61岁,女性67%,经二线以上治疗79%,EGFR Exon 20插入突变39名,HER2 Exon 20插入突变 13名,其它EGFR突变7名)入组,见表1和表2。
 
 
 
TAK-788口服后4小时到达血药浓度峰值,血药浓度与剂量线性相关,半衰期约16小时,多次给药后,血药浓度蓄积倍数为1.4,见图3。
 
 
MTD&RP2D
 
最大耐受剂量(MTD)和二期临床试验剂量(RP2D)为160mg每天一次,4名患者发生剂量限制性毒性,其中80mg每天一次1名,3级肺炎,120mg每天一次1名,5级肺炎,死亡,160mg每天一次1名,3级口腔炎,180mg每天一次1名,3级腹泻,见表3。
 
 
不良反应
 
TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时,最常见的不良反应是腹泻(79%),食欲下降(27%)、皮肤干燥(21%)、恶心(18%)、皮疹(18%)、斑状丘疹(18%)、乏力(15%)、呕吐(15%)、胃食管反流(12%)、高血压(12%)和腹痛(12%)。3级以上不良反应主要为腹泻(6%)、恶心(6%)、呕吐(6%)、斑状丘疹(3%)、乏力(3%)、高血压(3%)和腹痛(3%)。具体见表4。
 
 
临床疗效
 
TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时,18名EGFR Exon 20插入突变患者中有6名部分缓解(其中3名待确认),1名完全缓解,6名疾病稳定,客观有效率为39%,疾病控制率为94%,4名已确认有效的患者中位有效持续时间超过222天,其中3名仍在临床组中。只有1名HER2 Exon 20插入突变部分缓解,而且有待确认。具体见图4和图5。
 
 
 
参考文献:RobertCharles Doebele,et al.ASCO 2018 Abstract No:9015.
 
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