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肺癌新药Pralsetinib(BLU-667)中文版说明书

时间:2020-09-08 11:57 点击:

2020年9月4日,美国FDA批准Blueprint Medicines的口服RET抑制剂Pralsetinib(BLU-667,普拉替尼,商品名Gavreto)上市,用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。

 

英文说明书网址:

https://www.blueprintmedicines.com/uspi/GAVRETO.pdf

 

剂量和给药方法

 

※推荐剂量

400mg每天一次,空腹口服。如果漏服,可以补服,下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐,不可补服,下次服药仍按照原间隔时间。

 

※剂量调整

如果因不良反应需要减量,按表1进行,当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应时,永久停用Pralsetinib。

如果因不良反应需要调整给药方案,按表2进行。

在服用Pralsetinib期间尽量避免使用强效CYP3A4和 P-gp抑制剂,如果不可避免时,按表3减量服用。

停用CYP3A4和P-gp抑制剂3-5个半衰期(约3-5天)后,恢复Pralsetinib原剂量。

 

在服用Pralsetinib期间尽量避免使用强效CYP3A4诱导剂,如果不可避免时,联用后第7天开始,Pralsetinib的剂量加倍。停用CYP3A4诱导剂14天后,恢复Pralsetinib原剂量。

 

患者轻度肝损害(总胆红素≤正常值上限和AST>正常值上限,或正常值上限<总胆红素<1.5倍正常值上限)时,无需调整剂量。

 

剂型和规格

胶囊:100mg。

 

警告和注意事项

 

本部分安全性数据来自Pralsetinib治疗438例RET基因改变实体瘤患者的临床研究,剂量为400mg每天一次。

 

※间质性肺病/肺炎

Pralsetinib可导致严重的、威胁生命的和致命的间质性肺病/肺炎。临床研究中,间质性肺病/肺炎发生比例10%3-42.7%,致命0.5%

在服用Pralsetinib期间密切注意提示间质性肺病/肺炎的肺部症状,当出现急性或加重的呼吸困难、咳嗽或发热等症状时,马上暂停Pralsetinib,去医院检查。

 

※高血压

临床研究中,高血压发生比例29%314%7%的患者因此暂停Pralsetinib3.2%的患者减量。在高血压未得到控制前,不可服用Pralsetinib。开始服用Pralsetinib前,第一周时和每个月检查血压。

 

 

※肝毒性

临床研究中,2.1%的患者发生严重的肝毒性。谷草转氨酶(AST)升高的患者比例为69%3-45.4%,中位发生时间15天(范围5-1.5年),。谷丙转氨酶(ALT)升高的患者比例为46%3-46%,中位发生时间22天(范围7-1.7年)。开始服用Pralsetinib前,头三个月时每二周,之后每个月检查ASTALT

 

 

※出血性事件

Pralsetinib可导致严重的、威胁生命的和致命的出血性事件。临床研究中,3级以上出血性事件发生比例2.5%,其中1例患者死亡。

 

※影响伤口愈合的风险

Pralsetinib抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路,有影响伤口愈合的潜在风险。在手术前至少停药5天,在手术后至少停药2周至伤口充分愈合。

 

 

※胚胎-胎儿毒性

动物试验显示,Pralsetinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药二周内,使用有效的避孕措施。

 

不良反应

 

本部分安全性数据来自ARROW研究,220RET融合阳性转移性非小细胞肺癌患者,中位年龄60岁,52%女性,50%白人,Pralsetinib 400mg每天一次。

 

严重不良反应的比例为45%,最常见(≥2%)的为肺实质病变,肺炎,败血症,尿路感染和发热。5%的患者发生致命不良反应,其中超过1例的为肺实质病变3例和败血症2例。

15%的患者因不良反应永久停药,最常见的原因为肺炎(1.8%),肺实质病变(1.8%)和败血症(1%)。

 

60%的患者因不良反应暂停药物,最常见的原因为中性粒细胞减少,肺炎,贫血,高血压,肺实质病变,发热,AST升高,肌酸激酶升高,乏力,白细胞减少,血小板减少,呕吐,ALT升高,败血症和呼吸困难。

 

36%的患者因不良反应减量,最常见的原因为中性粒细胞减少,贫血,肺炎,乏力,高血压,肺实质病变和白细胞减少。

 

最常见(≥25%)的不良反应为乏力,便秘,肌肉骨骼疼痛和高血压,见表4。最常见(≥2%)的3-4实验室检验指标异常为淋巴细胞减少,中性粒细胞减少,磷酸盐减少,血红蛋白减少,钠减少,钙减少和ALT升高,见表5

药代动力学

Pralsetinib结构式见图1,分子量533.61克每摩尔,在水里的溶解度随着pH值升高而降低。

Pralsetinib空腹口服2-4小时后达到血药浓度峰值,平均半衰期为(单药给药时14.7小时,连续给药时22.2小时),连续给药3-5天后达到稳态,400mg每天一次时Cmax2830ng/mLAUC 0-24h43900h•ng/mL,血药浓度蓄积倍数<2。血浆蛋白结合率97.1%,表观分布体积228升,表观清除率9.1升每小时。

 

与高脂食物随餐口服时,PralsetinibCmax增加了104%AUC增加了122%

 

Pralsetinib主要通过肝CYP3A4酶代谢,其次是CYP2D6CYP1A2Pralsetinib主要通过粪便排泄,少量通过尿。患者的年龄、种族、性别和体重的差异对Pralsetinib的代谢没有影响。轻度至中度的肾功能不全或轻度的肝功能不全不影响Pralsetinib的代谢。

 

PralsetinibCYP3A4/5的时间依赖性抑制剂,CYP3A4/5CYP2C8CYP2C9的抑制剂和诱导剂,P-gpBCRP的底物。

 

如果与强效CYP3A4P-gp抑制剂合用,将会显著增加血药浓度,比如联用伊曲康唑时,PralsetinibCmax增加84%AUC增加251%

 

如果与强效CYP3A4诱导剂合用,将会显著降低血药浓度,比如联用利福平时,PralsetinibCmax减少30%AUC减少68%

 

抗酸剂对Pralsetinib的代谢没有临床意义上的影响

 

临床疗效

 

※一线治疗数据

ARROW研究中,27例初治的RET融合阳性转移性非小细胞肺癌,中位年龄65岁,52%女性,59%白人,33%亚洲人,96%PS评分0-1分,37%脑转移。RET基因经NGS检测比例67%,经FISH检测比例33%,最常见的RET融合伴侣为KIF5B70%)和CCD611%)。

 

完全缓解率11%,部分缓解率59%,总有效率70%,中位缓解持续时间9.0月。

 

※二线治疗数据

ARROW研究中,87例初治的RET融合阳性转移性非小细胞肺癌,中位年龄60岁,49%女性,53%白人,35%亚洲人,94%PS评分0-1分,43%脑转移。所有患者均接受过含铂化疗,45%使用过PD-1/PD-L1单抗,25%使用过靶向药。RET基因经NGS检测比例77%,经FISH检测比例21%,最常见的RET融合伴侣为KIF5B75%)和CCD617%)。

 

完全缓解率5.7%,部分缓解率52%,总有效率57%,中位缓解持续时间未达到(>15.2月),80%有效患者的缓解时间超过6个月。

 

其中39例接受过PD-1/PD-L1单抗治疗的患者,总有效率59%,中位缓解持续时间未达到(>11.3月)。

 

8例具有可测量脑转移病灶的患者,入组前2个月内均未接受过放疗,2例颅内病灶完全缓解,2例颅内病灶部分缓解,总有效率50%75%有效患者的缓解时间超过6个月。

 

储存

于室温(20℃-25℃)保存,避免受潮,允许短期储存于15℃-30℃环境下。

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