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TRK抑制剂的靶点毒性特征

时间:2020-09-08 11:45 点击:

原肌球蛋白受体激酶(TRK)是一类有原肌球蛋白和酪氨酸激酶融合结构的单跨膜蛋白,它有TRKA、TRKB、TRKC三个亚型,无论中枢、外周神经系统都有TRK三种亚型的广泛表达。拉罗替尼(Larotretinib )、洛普替尼(Ropotrectinib,TPX-0005)和恩曲替尼(Entrectinib)等TRK抑利剂的靶点活性见图1。

 
D.Liu等回顾性分析了2013年1月至2019年4月间在纪念斯隆-凯特琳癌症中心使用TRK抑利剂治疗的96例晚期实体肿瘤患者,中位年龄52岁,51%女性,45%非小细胞肺癌,35%脑转移,44%NTRK1/2/3融合,26%ROS1融合,26%ALK融合。80例(83%)患者仅服用过1种TRK抑利剂,15例使用过2种,1例使用过3种,中位服用时间6个月。
 
动物实验发现抑利TRK信号通路将影响食欲、平衡和痛感。临床研究中发现有些患者在服用TRK抑制剂期间出现体重增加、感觉异常、头昏眼花和共济失调等不良反应,以及停药疼痛,见图2。

 
※体重增加
 
影像检查显示,长期服用TRK抑制剂导致的体重增加表现为脂肪增加。因为大多数体重增加患者的BMI小于30,临床医生建议他们进行饮食控制和锻炼。10例患者使用了减肥药:利拉鲁肽,艾塞那肽,二甲双胍,安非他酮,托吡酯,西布曲明和芬特明,其中8例体重不再增加或适度减重。另外有1例患者经二次减量后体重得到控制。
 
※头昏眼花
 
39例患者发生头昏眼花,其中6例合并共济失调(表现为走路不稳和动作不协调),8例合并直立性低血压(血容量均正常),中位发生时间为2周,中位持续时间为5个月。
 
12例患者使用药物干预,6例患者减量,3例患者药物干预和减量。7例头昏眼花患者经减量后症状得到缓解。12例使用了美克洛嗪(Meclizine),剂量为25-50mg每天一次,其中5例症状得到改善。4例直立性低血压患者使用了米多君(Midodrine),剂量为5-10mg每次,每天三次,症状均略有改善。
 
※停药后疼痛
 
81例短暂或永久停药患者中有28例(34%)发生疼痛,表现为全身酸痛,肌肉疼痛,触诱发痛,偶尔合并头痛,可以排除基线癌痛患者的影响,中位发生时间为2天。13例永久停药患者,中位疼痛持续时间为14天。短暂停药患者的中位停药时间和中位疼痛持续时间均为3天。服药时间超过半年的患者发生停药后疼痛的比例显著高于其它患者,63% vs 13%。在停药前使用糖皮质激素并不能阻止疼痛的发生。
 
13例患者需要药物干预,阿片类镇痛药,COX-2抑制剂和加巴喷丁等,只有1例疼痛完全缓解,2例疼痛略有减轻,其中加巴喷丁无效。
 
19例重新服用TRK抑制剂的患者,其中15例为原TKI,4例为新TKI,停药后疼痛均得到迅速彻底的缓解,中位时间不到1天。
 
2例在服药期间暂停药物时发生过3级停药后疼痛,在永久停药时,尝试逐步停药。其中1例每隔二天减量50%,仍发生3级停药后疼痛。另一例每隔一周减量25%,仅发生1级停药后疼痛。

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参考文献:
【1】DOI:10.1038/s41571-018-0113-O
【2]DOI:10.1016/j.annonc.2020.05.006
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