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克唑替尼→卡帕替尼治疗MET阳性NSCLC

时间:2021-02-19 10:58 点击:

NCT02750215是一项开研究者发起的、开放标签、单臂、单中心、Ⅱ期临床试验,卡帕替尼(CapmatinibINC280)治疗经治的MET EX14跳跃突变或MET扩增转移性NSCLC,入组患者必须使用过至少一种MET-TKI,如果有脑转移,中枢神经症状必须稳定或不需要激素加量。

 

MET EX14跳跃突变经DNARNA二代测序检出。

MET扩增标准:FISH法检出MET/CEP7MET拷贝数与7号染色体着丝粒数的比值)≥1.8;或组织样本的二代测序(FoundationOneNGS)检出MET拷贝数≥ 6;或血液样本的二代测序(Guardant360)检出MET绝对拷贝数≥2.1

 

卡帕替尼每天二次,每次400mg,每21天一个疗程。影像评估标准为RECIST v1.1 RANO

 

患者特征

20165月至201911月间,麻省总医院癌症中心纳入20NSCLC患者,中位年龄70岁,80%肺腺癌,60%女性,60%有吸烟史,15MET EX14跳跃突变,5MET扩增。中位治疗线程2(范围1-5),55%经历过化疗,35%经历过免疫治疗,100%使用过克唑替尼,其中14例为疾病进展,6例为无法耐受不良反应。有14例患者是直接从克唑替尼→卡帕替尼。克唑替尼与卡帕替尼间的中位间隔时间为22天(范围4-374天)。另外有2例患者使用过ABBV399(一种MET单抗),1例患者使用过Glesatinib(一种小分子TYPE II MET抑制剂)。

 

※临床疗效

客观有效率10%,疾病控制率80%,中位无进展生存期5.5月,中位总生存时间11.3月。

 

2例METEX14跳跃突变患者部分缓解,均为克唑替尼→帕博利珠单抗+化疗→卡帕替尼。其中1例死于血栓事件,入组前已经抗凝治疗失败,另一例缓解持续5个月。14例患者疾病稳定。

对于6例无法耐受克唑替尼不良反应的患者,卡帕替尼治疗时,5例疾病稳定,包括2例接近部分缓解(-28%-25%)。

 

4例脑转移患者的颅内疗效疾病稳定,均为克唑替尼治疗时脑转移进展,都接受过脑部放疗。脑部放疗与卡帕替尼间的中位间隔时间为8.9月(范围2.2-16.2月)。

 

※不良反应

最常见的治疗相关不良反应为下肢水肿(65%),乏力(35%),恶心(35%),肌痛(20%),淀粉酶升高(20%),肌酐升高(20%),脂肪酶升高(20%),ALT升高(15%)和周围神经病变(15%)。8例患者发生3级不良反应,其中3例无症状的脂肪酶升高,2例无症状的淀粉酶升高,1例无症状的ALT和AST升高和1例呼吸困难。没有患者发生4级不良反应。

 

2例患者发生5级肺炎,其中1例在服用克唑替尼时发生3级肺炎,当呼吸困难和炎症缓解后(2个月后)服用卡帕替尼,3个月后又出现呼吸困难和磨玻璃影,死于呼吸衰竭。另1例为服用卡帕替尼2个月后(胸椎放疗2周后),在胸椎放疗期间停用卡帕替尼。这2例患者均未使用过免疫治疗。

 

※血浆游离DNA检测
所有患者在入组前均检测血浆游离DNA,其中16例有检出。

这16例患者中,6例METEX14跳跃突变或MET扩增阴性,5例(31%)MET继发突变,3例(19%)MAPK信号通路改变,2例(13%)ERBB信号通路改变。

16例无法耐受克唑替尼的患者中有5例检出血浆游离DNA,2BRAF V600E突变,其中1例合并意义不明的METG110A突变,卡帕替尼疾病稳定,另1例合并ERBB2扩增,卡帕替尼疾病进展。

 

214例克唑替尼疾病进展的患者中有11例检出血浆游离DNA,其中7例入组前的治疗药物为克唑替尼。

4例(36%MET继发突变,其中2例(卡帕替尼1例疾病稳定,1例疾病进展)METD1228H1例(卡帕替尼疾病稳定)MET Y1230H1例(卡帕替尼部分缓解)MET D1228N +Y1230H

7例未检出MET继发突变的患者中,其中1KRAS V14I突变,1NF1突变,卡帕替尼均无效,1例意义不明的ERBB2P1241S突变,卡帕替尼疾病稳定4个月。

 

313例患者在卡帕替尼后检出血浆游离DNA,其中4例MET继发突变,4MAPK信号通路改变,1ERBB2扩增,2例意义不明的EGFR突变(R958HT259M)。

 

4例MET继发突变患者,有3例在入组前已检出METD1228和或Y1230突变,其中2例均新增MET D1228Y1230其中一种突变,1例卡帕替尼疾病稳定6个月后失去之前的D1228H突变。另外1例在入组前未检出MET继发突变,卡帕替尼部分缓解5个月后检出MET D1228N突变。

 

4MAPK信号通路改变患者,有1KRAS V14I突变为入组前已检出,其余3例为入组前未检出。

※讨论

(1)本研究显示帕替尼治疗使用过克唑替尼的MET阳性NSCLC临床疗效一般,而在二药之间有间隔化疗和或免疫治疗的,疗效明显更高。这可能是失去MET-TKI的选择压力下,MET敏感基因克隆比例增加,提高了后续使用MET-TKI的敏感性。

2)四例脑转移患者的颅内病灶均疾病稳定,其中2例病灶明显缩小,虽然没有达到RANO部分缓解标准,提示帕替尼的颅内活性强于克唑替尼。
3GEOMETRY mono-1研究显示,帕替尼一线治疗MET EX14跳跃突变晚期或转移性NSCLC的客观有效率为68%,而二线治疗的客观有效率仅为41%,提示帕替尼应一线使用。

4帕替尼和克唑替尼都属于TYPE I MET抑制剂,MET D1228Y1230为它们的共同耐药突变。本研究中一例卡帕替尼部分缓解患者,MET D1228N 的丰度为0.33%MET Y1230H的丰度为0.5%,远低于MET EX14跳跃突变的丰度(6.5%),提示入组时患者的多数肿瘤细胞并没有携带耐药突变,而且在疾病进展后,这二种MET继发突变仍然存在。
5TYPE II MET抑制剂是解决TYPE I MET抑制剂发生MET继发突变耐药的重要方案。
6)体外研究显示,MET-TKI联合MEK-TKI可恢复MAPK信号通路改变的MET阳性NSCLC的敏感性,但需要临床试验证实。
7)本研究的不足之处在于样本量偏小。

 

参考文献:
DOI: 10.1016/j.jtho.2021.01.1605

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