Tepotinib中文版说明书

2020年3月25日，日本厚生劳动省批准德国默克制药的高选择性口服MET抑制剂Tepotinib（商品名Tepmetko）上市，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。
 

剂量和给药方法

※推荐剂量

500mg每天一次，餐后口服。在1期临床试验中，最高爬坡到1400mg每天一次，仍不是最大耐受剂量。

 

※剂量调整

如果因不良反应需要减量，可减量至250mg每天一次。如果仍无法耐受250mg每天一次，永久停药。对于不同类型和级别的不良反应减量方法见表1。

 

剂型和规格

片剂：250mg

 

不良反应和注意事项

※间质性肺病/肺炎

在VISON临床试验中，3.8%的患者发生间质性肺病/肺炎。如果发现患者出现间质性肺病/肺炎的症状，如呼吸困难、咳嗽和发烧等，及时去医院检查和治疗。

 

※肝毒性

在VISON临床试验中，13.1%的患者发生ALT、AST、γ-GTP或ALP升高。重度肝功能损害患者禁止服用Tepotinib。服药前需检查肝功能，服药期间定期复查。

 

※外周水肿

在VISON临床试验中，发现肢端水肿，低蛋白血症和胸水等体液潴留不良反应。如果在服药期间发现体重明显增加或呼吸困难等异常情况，及时去医院检查和治疗。

 

※胚胎-胎儿毒性

动物试验显示，Tepotinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。

 

※肾毒性

在VISON临床试验中，发现血肌酐升高（13.8%），肾功能不全（2.3%）和急性肾损害（1.5%）等不良反应。服药前需检查肾功能，服药期间定期复查。

 

※常见不良反应
在VISON临床试验中，常见不良反应（≥5%）有：周围性水肿（48.3%）、恶心（23%）、腹泻（20.7%）、血肌酐升高（12.6%）、乏力（9.2%）、淀粉酶增加（8%）、ALT升高（6.9%）、AST升高（5.7%）和低白蛋白血症（5.7%）等。

常见3级不良反应有：周围性水肿（8%）、淀粉酶增加（2.3%）、ALT升高（2.3%）、腹泻（1.1%）、无力（1.1%）和AST升高（1.1%）。

没有4级或5级治疗相关不良反应发生。

其他治疗相关不良反应包括：脂肪酶增加（4.6%）、疲劳（3.4%）、呕吐（3.4%）。有4名患者因药物相关不良反应永久停用Tepotinib。

 

药代动力学

Tepotinib片是盐酸盐，结构式见图1，分子量547.05克每摩尔，白色粉末。

250mgTepotinib片相当于277.5 mg Tepotinib盐酸盐。

 

Tepotinib在小鼠脑组织中的游离血药浓度为血液中的25%，提示它有较强的穿透血脑屏障能力。

Tepotinib服药8-10小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为46小时，达到稳态后血药浓度蓄积倍数为3.3。血浆蛋白结合率98%，表观清除率26.43升每小时。

 

空腹口服Tepotinib时，血药浓度波动很大，因此采用随餐口服。

 

Tepotinib主要通过肝CYP3A4酶和CYP2C8酶代谢。轻度肝功能损害对Tepotinib的代谢没有影响，中度肝功能损害患者服用Tepotinib的C_max增加29%，AUC增加12.1%。Tepotinib是一种P-gp和BCRP的底物。

 

与质子泵抑制剂合用时，比如奥美拉唑，对Tepotinib的血药浓度没有临床意义上的影响。与咪达唑仑（一种CYP3A底物）合用时，对Tepotinib的血药浓度没有临床意义上的影响。与达比加群酯（一种P-gp底物）合用时，Tepotinib的Cmax↑38%，AUC↑45%。

 

 

临床疗效

VISON临床研究入组患者的人群特征为：中位年龄74岁，54%男性，75.9%白人，43.7%从不吸烟，86.2%肺腺癌，8%肺鳞癌，1.1%肺肉瘤样癌，2.3%ⅢB期，95.4%Ⅳ期，9.2%脑转移，25.3%PS评分为0，74.7%PS评分为1，初治患者37.9%，35.6%之前接受过1种抗癌治疗，23%之前接受过2种抗癌治疗，3.4%之前接受过3种抗癌治疗。65.5%的患者液体活检METex14突变呈阳性，66.7%的患者组织活检METex14突变呈阳性。临床疗效见表2。

 

储存

室温保存，避免受潮，有效期24个月。