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第四代EGFR抑制剂CH7233163的结构式

时间:2020-10-05 08:57 点击:

2020年6月,AACR年会报道了第四代EGFR抑制剂CH7233163的临床前数据。2020年9月《MolecularCancer Therapeutics》公布了CH7233163的分子结构式。

※作用机制
EGFR C797S突变是奥希替尼的主要耐药机制之一,奥希替尼二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的耐药患者中C797S阳性比例约为21%。

 

CH7233163 属于ATP竞争的非共价抑制剂,结合于EGFR的αC-helix-in构象。体外肿瘤细胞株实验显示,CH7233163对EGFRG 719S、L861Q、Del19、L858R、Del 19/T790M、L858R/T790M、Del 19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S均敏感,并相对野生EGFR细胞显示出高度选择性。而之前报道的EAI-045和JBJ-04-125-02对Del 19/T790M/C797S无效,BI-4020对L858R/T790M/C797S无效。小鼠实验结果验证了CH7233163对Del 19/T790M/C797S三联顺式突变的有效性。

 

药代动力学

 

CH7233163在小鼠实验中,10mg/kg每天一次口服时,半衰期为6小时,4小时后达到血药峰值278nmol/L,24小时后血药浓度为43 nmol/L。在100mg/kg剂量时,观察到良好的肿瘤抑制效果,而小鼠体重没有改变。

参考文献:

DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0229

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