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EGFR/HER2 靶向新药:吡咯替尼

时间:2020-07-06 09:50 点击:

马来酸吡咯替尼片(通用名Pyrotinib,商品名:艾瑞妮)是恒瑞医药研发的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂,靶点包括EGFRHER2HER420188月,中国药监局批准吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者。

 

※用法用量

吡咯替尼400mg,每日1次,餐后30分钟内口服,每天同一时间服药,连续服用。吡咯替尼的最小剂量为240mg每日1次,最大耐受剂量为400mg每日1次。

 

※药代动力学

乳腺癌一期临床试验中,吡咯替尼80-400mg每日1次时,口服后经3-5小时到达血药浓度峰值,平均半衰期11.4-15.9小时,8天后到达稳态血药浓度,蓄积倍数1.22-157

 

※药物相互作用

吡咯替尼主要由CYP3A4酶代谢,与CYPBA4的强透导剂(例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁)合一并使用时,因可能降低吡咯替尼的系统暴露,潜在影响抗肿瘤治疗效果。与CYP3A4强抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、伏立康唑、葡萄柚)合并使用时,因可能增加吡咯替尼的系统暴露,增加患者安全性风险。肝功能不全患者尤其需要警惕吡咯替尼与CYP3A4抑制剂的药物相互作用风险。吡咯替尼对CYP2C19有较弱的抑制作用,同时使用经CYP2C19酶代谢的药物可能会提高该药物的血药浓度。根据本品结构类似药物的研究结果,吡咯替尼是P-糖蛋白转运底物的可能性较大,抑制P-糖蛋白的药物可能会增加吡咯替尼的血药浓度。

 

※不良反应

吡咯替尼常见不良反应为腹泻、口腔溃疡、皮疹和手足综合征。乳腺癌一期临床试验中没有发现4级和5级不良反应,3级不良反应仅为腹泻(比例13.2%),其它不良反应均为1-2级,具体见表1

HER2突变NSCLC

HER2突变约占非小细胞肺癌(NSCLC)患者的2% - 4%,在女性或不吸烟的肺腺癌患者中发生频率更高。HER2基因20外显子A775_G776YVMA插入突变是最常见的HER2突变,约占68.8%。

 

2019V3版NCCN NSCLC指南里仅推荐罗氏的抗体药物偶联物Kadcyla(通用名:ado-trastuzumabemtansine,T-DM1)治疗HER2突变NSCLC,其依据来自一项II期篮式研究结果,18名患者,总有效率44%,中位无进展生存期5个月。

 

已批准上市的HER2靶向药物,包括拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、来那替尼及曲妥珠单抗等药物对HER2突变NSCLC的疗效欠佳。到目前为止,处于临床试验状态的小分子靶向药物有:TAK-788(AP32788),波齐替尼(Poziotinib,HM781-36B)和吡咯替尼等。

 

2015年7月至2016年9月,共15例晚期HER2突变NSCLC患者入组(NCT02535507)并接受吡咯替尼治疗,400mg每天一次,其中10例为HER2 A 775_G776 YVMA插入突变,见图1。

总有效率53.3%,疾病控制率73.3%,中位无进展生存期6.4月,中位总生存期12.9月,见图2。在基线无脑转移的13例患者中,3例发生颅内进展。截至2017年12月最后一次随访,9例患者死亡,仍有4例患者服用吡咯替尼,其中3例持续使用吡咯替尼1年以上。

主要不良反应包括血红蛋白下降(27%),低钙血症(27%),乏力(14%),皮疹(14%),AST升高(14%),甲亢(7%),恶心(7%),ALT升高(7%),呼吸困难(7%),呕吐(7%),高胆红素血症(7%)和白细胞减少(7%)。所有不良反应均为1-2级,未出现因不良事件而减量或停药。

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