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PARP抑制剂克服奥希替尼耐药的临床前研究

时间:2019-09-10 09:54 点击:

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)是一种 DNA修复酶,是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子,在其转录过程中发挥着关键的作用。美国FDA已经批准了4个PARP抑制剂,见表1,其中奥拉帕利已在中国上市。

 
人体内DNA损伤修复过程主要有两种机制:(1)PARP参与的DNA单链断裂后的损伤修复。(2)BRCA1/2基因参与的同源重组修复(双链修复)。
 
在BRCA基因突变的肿瘤细胞中已经存在同源重组修复缺陷,此时再应用PARP抑制剂,就能同时抑制单链断裂的损伤修复,使两种DNA损伤修复途径均出现障碍,进而促进肿瘤细胞的凋亡,即所谓的“合成致死”作用机制。
 
2019年6月18号的Cell杂志上发表了麻省总医院LynnetteMarcar博士等关于PARP抑制剂克服EGFR突变NSCLC耐药机制的研究。
 
EGFR突变肿瘤细胞在EGFR靶向药持续作用下,逐渐出现耐药,PARP-1和Rac1蛋白活性增加,抑制了NOX产生活性氧簇(ROS)。而抑制PARP-1将增加ROS的产生量,导致肿瘤细胞凋亡,见图1。

 
研究者发现多种EGFR耐药肿瘤细胞(T790M、MET扩增和上皮细胞-间充质转化等)对PARP抑制剂敏感,联合EGFR-TKI更可增强抗肿瘤效果,见图2。

 
一项尼拉帕利联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者的I期临床试验(NCT03891615)已经开始。
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