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118名服用奥希替尼患者的中位生存期长达6年!

时间:2019-09-02 14:11 点击:

美国一项关于奥希替尼耐药机制的回顾性研究,纳入了118名非小细胞肺癌患者,其中82名来自MD安德森癌症中心(2014年1月至2017年10月间接受过奥希替尼治疗,临床数据收集至2018年2月),36名来自莫菲特癌症中心(2011年1月至2017年12月间接受过奥希替尼治疗,临床数据收集至2018年1月)。
 
临床数据
 
118名患者的中位年龄63岁,72%女性,68%不吸烟,98%腺癌,晚期82%,66%的患者PS评分<2,26%脑转移,100%T790M突变;6名初治患者(其中4名为T790M胚系突变,2名为原发T790M体系突变),112名患者之前接受过EGFR-TKI治疗,其中92名为特罗凯,中位治疗失败时间为14个月;54名患者之前接受过化疗,16名患者之前接受过免疫治疗。
 
奥希替尼中位随访时间13个月,63%的患者仍存活,中位无进展生存期8.4个月,自奥希替尼起的中位总生存期25.2个月,自确诊起的中位总生存期71.9个月(6年)。
 
76名患者服用奥希替尼后疾病进展,其中47名患者耐药后继续使用奥希替尼,对寡转移病灶进行放疗21名(放疗病灶:8名肺部,8名骨,5名淋巴结,2名脑转移3名放疗1个以上器官),氩氦刀1名,联合贝伐单抗1名(稳定时间8个月),联合特罗凯1名,联合易瑞沙1名,联合Nivolumab1名,奥希替尼160mg每天一次1名,继续奥希替尼单药20名。这47名患者的第二段中位无进展生存期为12.6个月,其中21名局部放疗患者的中位无进展生存期为15.5个月,26名未放疗患者的中位无进展生存期为8.2个月。2名患者耐药后没有接受任何治疗。24名患者耐药后停用奥希替尼而接受了其它治疗,10名PD-1/PD-L1抑制剂,8名化疗,3名参加临床试验,2名使用靶向药,1名放疗。这24名患者的中位总生存期比47名耐药后继续使用奥希替尼的患者要短5.1个月。
 
耐药机制
 
42名进行了耐药基因检测,其中18名有奥希替尼用药前后的基因检测数据。组织样本使用二代测序,平台为Guardant360和FoundationOne,50基因组合。血液样本使用数字PCR,Biodesix GeneStrat。
 
除去2名T790M胚系突变患者,其余40名患者在奥希替尼耐药时,53%患者的T790M转阴,47%患者的T790M维持阳性。
 
见图1和图2,EGFR C797S/G是最常见的耐药突变(9/42,21%),其中C797S 8名(有1名共存EGFR H870R突变),C797G 1人,均与T790M突变共存,在T790M转阴患者中没有发现;其次是MET扩增(5/42,14%),T790M维持阳性患者中发现5名,T790M转阴患者中发现1名(该患者在奥希替尼前已存在MET扩增)。
 
CDK6和BRAF扩增常与MET扩增共存,很可能是因为它们都位于7号染色体上,基因扩增源自同一个基因组事件。
 
T790M维持阳性患者中其它耐药机制有EGFRL7972H(2名,其中1名共存EGFR V843I突变)。
 
T790M转阴患者中其它耐药机制有EGFRP596L突变,L718Q突变,G724S突变和V834L突变各1名,转小细胞肺癌1名(该患者在奥希替尼前存在RB1/TP53/PIK3CA基因突变),PIK3CA突变2名,KRAS Q61R突变1名,RET NCOA4-RET融合1名,ERBB2扩增1名等。



 
肺癌肿瘤细胞株的体外实验结果显示,PIK3CAE545K基因突变对奥希替尼的活性有一定不利影响(IC50从25nM增加到67nM),BRAF,FGFR或PDGFR扩增对奥希替尼的活性没有影响。
 
上皮细胞-间充质转化(EMT)也是EGFR-TKI的耐药机制之一,表现为E-cadherin基因失活和Vimentin基因激活,AXL基因突变也与EMT 有关。1名患者除了T790M/C797S耐药突变之外,还测出AXL突变,提示有EMT。
 
应激激素诱导的β-肾上腺素能信号通路激活也可能是EGFR-TKI的耐药机制之一,体外实验结果显示,奥希替尼联合β-受体阻滞剂可以复敏。
 
23名TP53突变患者的中位无进展生存期为9.3个月,19名TP53野生患者的中位无进展生存期为8.0个月,无显著性差异,显示TP53突变和奥希替尼疗效没有明显关联。
 
细胞周期蛋白依赖性激酶相关基因异常,比如CDK4/6,CCND1和CCNE1扩增,以及CNKN2A失活等,导致预后不良,这些患者(8人)的中位无进展生存期较短(4.4个月vs8.8个月)。
 
组织样本和血液样本的基因检测数据会出现矛盾,克隆性造血是原因之一,TP53 和JAK2突变是常见的克隆性造血基因突变。另外有一个研究中,血液样本中有54%的体细胞突变来自造血细胞,与肿瘤无关。临床医生在解读基因检测报告时需要注意这一点。

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