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【The Lancet】AZD3759一期临床结果

时间:2019-08-29 14:34 点击:

AZD3759一期临床BLOOM,2014年11月18日至2016年9月7日,一共纳入了67名EGFR突变晚期NSCLC患者,其中腺癌99%,女性69%,EGFR 19Del 49%,EGFR 21 L858R51%。剂量递增组29名,既往接受过EGFR-TKIs和化疗;剂量扩展组38名,其中16名未接受过EGFR-TKIs的脑转移患者,4名未接受过EGFR-TKIs的脑膜转移患者,18名既往接受过EGFR-TKIs的脑膜转移患者,见图1。

 
不良反应
 
剂量递增组:50-300mg BID时没有观察到剂量限制毒性,主要为1-2级皮疹和腹泻;500mg BID时,观察到3级以上痤疮、ALT和AST升高各1例,2名患者发生剂量限制毒性,分别为3级痤疮和2级黏膜炎。
 
剂量扩展组:300mg BID定为最大耐受剂量。23名患者在200mg BID剂量时,52%需要减量,4%终止治疗;15名患者在300mg BID剂量时,67%需要减量,13%终止治疗。不良反应具体见表1。
 
临床试验组里没有观察到药物相关脑部不良反应。

 
临床疗效
 
剂量递增组:29名患者均既往接受过EGFR-TKIs和化疗,其中21名脑转患者,52%的患者脑转移病灶缩小,28%的患者脑转移病灶部分缓解(其中3名已经确认),2名患者(≥200mg BID)稳定超过11个月。22名具有可评估的颅外病灶患者(其中5名EGFR T790M阳性),36%的患者颅外病灶缩小,仅有1名未经确认的部分缓解。病灶大小变化见图2。

 
剂量扩展组:18名未接受过EGFR-TKIs治疗的脑转移患者,颅内有效率83%,颅外有效率72%,整体总有效率65%,疾病控制率90%。18名均既往接受过EGFR-TKIs治疗的脑膜转移患者,4名患者具有可评估的颅内病灶,其中1名部分缓解;使用MRI评估脑膜病灶,28%的患者部分缓解,78%的患者稳定。17名具有可评估的颅外病灶患者,没有观察到颅外病灶缩小达到部分缓解标准。截至2016年9月7日,仍有4名脑膜转移患者继续服用AZD3759中,其中2名的无进展生存期已经超过15个月。病灶大小变化见图3和图4。

 
AZD3759一期临床试验疗效见表2。

 
血脑屏障穿透能力
 
开始服用AZD3759一周后,测定患者外周血和脑脊液里的血药浓度,200mg BID患者脑脊液里的平均血药浓度为31·5nM(范围6·52–61·3nM),300mg BID患者脑脊液里的平均血药浓度为66·9nM(范围27·8–123nM),脑脊液/外周血的血药浓度比值分别为1.18和1.0,见下图。对于EGFR敏感突变,AZD3759的IC50值为7.4nM,200mg BID的剂量足够。

 
小结
 
AZD3759具有强大的穿透血脑屏障能力,耐受性良好,但无法抑制EGFR T790M突变。对于既往接受过EGFR-TKIs治疗的脑转移NSCLC患者,AZD3759往往需要联合其它药物,比如T790M抑制剂或MET抑制剂等。

常用靶向药
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