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BRAF突变NSCLC的分子景观和可靶向的非V600驱动突变

时间:2020-08-18 15:50 点击:

MD安德森癌症中心的MarceloV. Negrao博士等在Guardant360数据库中筛选出1515例(共1589份样品)BRAF基因改变NSCLC患者,其中857例共305种为非同义突变,按突变类型可分为错义突变795例(276种突变),无意义突变19例(14种)和剪接位点突变43例(15种)。

 

795276种BRAF错义突变根据信号传导机制和激酶活性分成三类:Ⅰ类(V600突变激酶激活性单体)167例1种,Ⅱ类(激酶激活性二聚体)136例7种,Ⅲ类(激酶失活性异源二聚体)116例9种,未知类别107例14种,见图1。

另外有161份BRAF扩增样品,其中仅有11份(6.8%)样品同时存在BRAF错义突变。

 

※共存基因

见图2,BRAF突变NSCLC中,最常见的共存突变基因为TP53(57%)、EGFR(26%)、KRAS(15%)和NF1(15%)。KRAS突变在III类BRAF突变中比其它二类更为常见(1类:6.0%;2类: 12.6%;3类: 23.5%;p<0.01),而NF1突变在II类BRAF突变中比其它二类更为常见(1类: 4.2%;2类:11.8%;类: 7.8%;p=0.05)。
BRAF扩增NSCLC中,最常见的共存突变基因为EGFR(24%)、KRAS(20%)和NF1(13%)。

※可靶向的非V600驱动突变

对二种II类BRAF突变(L597V和G469A)肿瘤细胞株(H2087和H1755)药敏试验,发现对Lifirafenib,LXH254,Trametinib和Trametinib+Dabrafenib敏感,对Dabrafenib, Encorafenib, Vemurafenib和TAK580耐药,也对所有的ERK抑制剂(Ulixertinib,MK-8353,Ravoxertinib和LY3214996)单药均耐药。

 

参考文献:

https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.05.021

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