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布格替尼导致的早发性肺部疾病

时间:2020-07-06 09:59 点击:

布格替尼的1/2期研究和ALTA二期研究中关于布加替尼导致的早发性肺部疾病(Early-Onset Pulmonary Events,EOPE)的定义:如果同时符合标准(1)和(2),认为是可能;如果同时符合标准(1),(2)和(3),则认为是确定的。
(1)布格替尼初次给药或中断7天以上后再次给药或剂量增加后,相关症状与体征发生于头一周内。
(2)缺氧或呼吸困难,并有影像学或病理学证据,比如CT/胸片显示肺部磨玻璃影,或病理表现为弥漫性肺泡损伤。
(3)排除感染或肿瘤进展等其它可能。

 

而在ALTA-1L三期研究中,只要有相关症状或影像学证据,即认为是EOPE。
 

※1/2期研究中的EOPE
137例NSCLC患者中有11例(7例ALK融合阳性,4例EGFR突变)发生EOPE,其中6例确定,5例可能。EOPE的发生概率与布格替尼的剂量成正比,2例300mg中有1例,10例240mg中有1例,44例180mg中有6例,11例120mg中有1例,50例90mg中有1例。10例(91%)患者发生EOPE均在服用布格替尼的第一周内,中位时间2天。90mg一周再爬坡到180mg后,没有患者发生EOPEs。

 

这11例患者中,1例2级,8例3级,2例4级,2例死亡。6例直接永久停止布格替尼,2例在暂停后再次服用布格替尼又复发EOPE后永久停药,2例在暂停后再次服用布格替尼没有复发EOPE,1例没有暂停布格替尼。激素,吸氧和抗生素是主要治疗手段,4例暂停药物和2例直接永久停药患者的EOPE中位缓解时间为10天。

 

1/2期研究中EOPE的发生概率与患者的性别、年龄、靶向药和化疗史、确诊时间和肿瘤负荷无关,而与布格替尼的剂量成正比。

 

※ALTA研究中的EOPE
219例ALK融合阳性NSCLC患者中有14例发生EOPE,其中4例确定,10例可能。14例患者发生EOPE均在服用布格替尼的第一周(90mg)内,中位时间2天。90mg一周再爬坡到180mg后,没有患者发生EOPE。

 

5例3级以上EOPE患者永久停药,6例1-2级患者暂停布格替尼1-16天再次给药后没有复发,其中4例维持90mg,1例增量到180mg,1例减量到60mg。1例有放射性肺炎的患者在服用布格替尼第2天加重至4级,暂停药物4天后重新服药,症状没有缓解,永久停药。1例患者直接减到60mg,2天后症状缓解。1例患者死亡。

ALTA期研究中EOPE的发生概率与患者初诊时间、晚期确诊时间、靶向药和化疗史和肿瘤负荷无关,而与患者的年龄(≥65岁)和入组前克唑替尼的洗脱时间(≤7天)显著相关。虽然没有发现洗脱时间长短与布格替尼血药浓度有影响,见图1。

※ALTA-1L研究中的EOPE
136例ALK融合阳性NSCLC患者中有4例(3%)发生EOPE,均在初始服用布格替尼90mg时的第3-8天。3例3-4级EOPE患者永久停药,1例2级患者在暂停布格替尼后,减轻至1级后重新服药后加重至3级,永久停药。35例克唑替尼组交叉到布格替尼组的患者,经10天的洗脱期,有1例在服用布格替尼的第3天发生3级EOPE,永久停药。

 

※讨论
布格替尼的三个研究中,440例90mg起始剂量患者的EOPE发生率为4.5%,3级以上EOPE发生率为3%,中位发生时间2.5天(范围1-9天)。12例3级以上患者永久停药,8例1-2级患者中有7例重新服用布格替尼后没有复发EOPE。

 

布格替尼导致EOPE的机制仍不清楚,一项相关的临床研究(NCT03389399)将回答这一问题。

 

参考文献:
DOI:10.1016/j.jtho.2020.02.011


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