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棒!KRAS新药AMG 510新数据,超10个月了!| ESMO

时间:2020-10-05 10:01 点击:

KRAS突变一直难以靶向治疗,2019年ASCO年会报道AMG 510(Sotorasib)治疗KRAS G12C突变客观缓解率达到50%,备受瞩目。因其突出疗效,肺腾助手也一直在关注“神药”AMG 510,去年我们还帮助了国内的一位KRAS突变患者赴美成功参加了AMG 510的临床试验。患者接受两个周期的AMG 510治疗后,患者肿瘤较原先缩小40%,疗效惊人!

 

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当然,也有人可能会问,上面提到的,是小样本量的数据和个例,当入组患者数量增加后AMG 510能否保持卓越的疗效呢?今年ESMO年会报道AMG 510的I期临床研究数据更新,在59例经多线治疗的患者中AMG 510的客观缓解率为32.5%,中位无进展生存期6.3个月,中位持续缓解时间10.9个月,虽然数据不惊艳,但对比二线标准化疗药多西他赛历史数据已经很优秀而安全性更好。

 

 疾病控制率88.1%,脑转患者也有获益 

 

ESMO年会报道59例患者数据,这些患者先前接受过中位2个全身性治疗方案,全部为含铂化疗耐药,89.8%的患者接受过免疫治疗,30.5%的患者有脑转移

 

入组患者接受不同剂量的AMG 510治疗,目前研究的结果是将960mg作为II期临床研究推荐剂量

 

图一 患者基线特征

 

结果在59例患者的客观缓解率为32.5%,疾病控制率88.1%,71.2%的患者在治疗最初的6周可观察到肿瘤不同程度的退缩。而接受960mg剂量的34例患者的客观缓解率为35.3%,疾病控制率91.2%

 

图二 肿瘤变化瀑布图

 

59例患者的中位无进展生存期(PFS)为6.3个月,19例部分缓解的患者中位持续缓解时间为10.9个月,33例疾病稳定的患者中位持续稳定时间为4个月

 

图三 治疗持久性数据

 

报道一例典型病例,一位59岁男性,2013年12月确诊转移性非小细胞肺癌,KRAS G12C突变,同时伴有STK11突变。患者先前接受过5线治疗,包括3种靶向药、培美曲塞+卡铂、纳武利尤单抗,还接受过脑部伽马刀。

 

2018年12月患者开始接受360mg剂量AMG 510,治疗1.4个月即起效,靶病灶完全缓解,脑转病灶也有缩小,疗效评价为部分缓解,持续缓解13.6个月。在治疗一年半后,因非靶病灶进展判定为疾病进展。

 

患者接受360mg剂量AMG 510耐受性很好,无剂量限制性毒性,无3/4级不良反应,不需要因不良反应减量或暂停用药。患者经历的不良反应为恶心(1级)、呕吐(1级)、低磷血症(2级),都是比较轻微。

 

图四 典型病例

 

KRAS G12C等位基因频率、PD-L1表达以及血液TMB水平与疗效无关,不同的共突变均有缓解病例。

 

图五 不同KRAS G12C等位基因频率、PD-L1表达以及血液TMB水平均有部分缓解、疾病稳定、疾病进展病例

 

图六 不同的共突变均有缓解病例

 

 耐受性好,接受过免疫治疗不增加毒性 

 

KRAS G12C一般不出现在正常组织,因此AMG 510的不良反应较少,无剂量限制性毒性,无治疗相关的致死性不良反应,3/4级治疗相关不良反应发生率为18.6%,仅1例(1.7%)患者因不良反应导致终止治疗。

 

图七 安全性汇总

 

发生率在10%及以上的不良反应为腹泻(25.4%)、ALT和AST升高(各20.3%)、疲劳(10.2%)、恶心(10.2%)。1例4级ALT升高患者通过降低AMG 510剂量和类固醇治疗得以改善。

 

值得注意的是虽然近90%的患者先前接受过免疫治疗,但AMG 510与EGFR/ALK/RET靶向药不一样,不会因为先免疫后靶向而增加毒性

 

图八 不同不良反应的发生率

 

 后线治疗获益肯定,联合治疗可期 

 

虽然AMG 510的疗效数据不及奥希替尼、阿来替尼之类的靶向药惊艳,但是如果把AMG 510和二线标准化疗药多西他赛的历史数据比较(客观缓解率10%-20%),那疗效就够好了,而且AMG 510的耐受性非常好,这很适合用于身体状态较差的患者的挽救性治疗,也适合与其他治疗方式联合。后续还将继续进行AMG 510单药与多西他赛对比的III期临床研究和联合其他治疗方式治疗(如免疫治疗)的临床研究

 

 那AMG 510耐药后怎么办呢?

 

AMG 510疗效颇佳,但令人无奈的现实里,患者还是会面临耐药。目前针对AMG 510耐药原因,尚无定论,但是肺腾大家庭里有这么一位患者,通过肺腾参与了全球瞩目的MRTX849+TNO155临床试验,成功解决了AMG 510耐药问题。成为已知的全球第一个,AMG 510耐药后,使用MRTX849+TNO155继续有效的临床实例!

 

这位患者就是开头提到的KRAS患者。根据患者反馈,在患者出现AMG 510的耐药后,使用MRTX849持续有效!第一剂量的治疗后,患者咳嗽立即好转,胸闷的问题也逐渐好转!绝境之中又带来新的希望。

 

不过这也是临床试验里的个例,MRTX849能否成为AMG 510耐药救星,还需要后续更多的临床去验证。肺腾将持续关注相关临床。

 

 AMG 510之外,KRAS患者还有更多选择吗?

 

勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和Mirati Therapeutics公司近日宣布,双方达成一项临床合作,评估勃林格殷格翰的泛KRAS抑制剂BI1701963,与Mirati的KRAS G12C选择性抑制剂MRTX849联用,治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤患者的疗效。这项合作将研究这种组合的潜力,为目前治疗选择有限的KRAS突变肺癌和结直肠癌的患者提供更有效和持久的缓解。

 

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参考资料:

1.1257O - Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib)

2.Boehringer Ingelheim And Mirati Therapeutics Announce Clinical Collaboration To Study BI 1701963, A SOS1::pan-KRAS Inhibitor In Combination With MRTX849, A KRAS G12C Selective Inhibitor. Retrieved September 17, 2020.

https://www.prnewswire.com/news-releases/boehringer-ingelheim-and-mirati-therapeutics-announce-clinical-collaboration-to-study-bi-1701963-a-sos1pan-kras-inhibitor-in-combination-with-mrtx849-a-kras-g12c-selective-inhibitor-301132842.html

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