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DNA和拉锁有什么关系吗?|化疗药(三)伊立替康与依托泊苷

时间:2020-06-16 10:22 点击:

上一期讲堂里,“两个间谍”(吉西他滨和培美曲塞)带我们玩了一把DNA碱基的拼图游戏,这一次我们超过DNA的平面结构,借助一个小道具,看看立体的DNA怎么完成复制,以及小细胞肺癌化疗常用的伊立替康和依托泊苷是怎么发挥作用的。

 

 

之前我们为了看着方便,选择这样一张图(上图),可能让大家误以为DNA是平面的或者仅仅是一条规则的双螺旋,实际上DNA不仅有双螺旋结构,还通过折叠,形成复杂的立体结构(下图)。

 

 

很显然,DNA想要完成复制,在这样一个复杂的立体结构下不可能所有位置同步进行,想象一下,其难度相当于在一个毛线球里平行编织一个完全一样的毛线球,而且还要考虑空间位阻,这是无法实现的。要是不明白空间位阻这个词,可以联想一下足球里防守的“关门”战术或者篮球里抢罚球篮板时的站位,都是利用空间位阻,你不可能从别人身体里穿过去,DNA复制的时候也会遇上这个问题。解决这个问题的关键是细胞核内的拓扑异构酶,而我们今天要讲的主角就是两个拓扑异构酶抑制剂——伊立替康和依托泊苷。DNA复制是一项复杂的工程,当拓扑异构酶来解决复制难题的时候,我偏偏不让你解决,让DNA复制过程中没有工程师的指挥,剩下的人徒劳搬砖,原本要建造宫殿,结果铺了个坑坑洼洼的广场。

 

详细说一下拓扑异构酶和拓扑异构酶抑制剂的原理,我们要借助一个生活中都经常用到的小工具,拉锁。

 

 

我们先来看这个折叠起来的拉锁,如果保持这个结构不能动,想要把拉锁完全拉开,可能无从下手,那么,如果把局部梳理成下面这个双螺旋结构,甚至变成局部平面结构,那就容易得多。

 

 

这就是拓扑异构酶I(Topo-I)的作用,断裂部分DNA链,让一些局部成为适合复制的形态,消除空间位阻,完成复制之后再把DNA接上,恢复原有结构。

 

拓扑异构酶II(Topo-II)的作用则是拆开双链DNA,就像拉锁中间的拉链,DNA只有变成单链,上一期我们讲的碱基拼接游戏才能玩起来。

 

 

伊立替康就是拓扑异构酶I抑制剂,而依托泊苷是拓扑异构酶II抑制剂。

 

拓扑异构酶I抑制剂伊立替康并不干扰拓扑异构酶I去勾搭DNA的过程,而是在二者结合之后充当第三者,形成药物-拓扑异构酶I-DNA三者的复合物,而且,不干扰DNA的断链过程,只阻碍重新链接,细胞这下傻眼了,DNA不能恢复原有的结构,别说复制了,就连细胞正常生理功能也受到干扰。

 

拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷也是可逆性的形成药物-拓扑异构酶II-DNA三者的复合物,不同的是,能造成拓扑异构酶II暂时性的失活,这个时间段内DNA的复制被严重干扰,从而导致肿瘤细胞死亡,就像拉链在拉锁上滑动才能打开或者闭合拉锁,这时一个泡泡糖黏在拉链上,咦,好恶心,希望这不是你裤子上的拉锁。

 

由于拓扑异构酶I抑制剂有对DNA的毁伤作用,所以一般是每个化疗周期单次给药或者隔7天分别给药。而拓扑异构酶II抑制剂是可逆性结合而阻止DNA复制,随着人体的代谢,药物浓度下降,这种结合逐渐失效,所以常规的用法是连续3-5天每天给药,持续打击才能起到抑制肿瘤作用。

 

以上就是伊立替康和依托泊苷的药物作用机制,接下来还是两个药物在肺癌中的应用,还是老规矩,个人总结,或许与指南不一样。

 

应用方面很简单,两个药物几乎都只在小细胞肺癌化疗中见到:

 

 
 

1.小细胞肺癌术后辅助化疗,几乎只选择依托泊苷联合铂类;
2.大多数情况下,依托泊苷联合铂类作为小细胞肺癌化疗一线方案;
3.少数情况下,伊立替康联合铂类作为小细胞肺癌化疗一线方案;
4.依托泊苷和伊立替康互为对方的二线方案;
5.依托泊苷联合铂类可以作为肺鳞癌二、三线方案之一,尤其是有神经内分泌倾向的鳞癌;
6.依托泊苷联合铂类可以作为非小细胞肺癌同步放化疗的优先化疗选择;
7.其他。

 

药物副作用,重点,又该敲黑板了。

 

 

注*:胆碱能综合征,主要表现为皮肤干燥,面色潮红,意识模糊,记忆力差,妄想,瞳孔放大,视力模糊,便秘等症状,一般是用药期间出现的,需要及时呼叫医生来判断是否需要对症处理。

 

那么,出现这些副作用应该怎么处理呢?

 

在往期的肺腾讲堂里,给大家介绍过所有化疗药面临的普遍问题,今天就只说说这两个药比较有个性的地方。

 

1.伊立替康所致的腹泻,这个发生率高且重,作用机制推测为伊立替康导致消化道黏膜上皮细胞中毒,尤其肠道,出现吸收水、电解质障碍,小肠液分泌增多。同时,肠道黏膜受损相当于治安系统瘫痪,如果同时再有中心粒细胞下降或功能受限的问题,经常引发一些平时看起来像良民的菌群变得不安分了,趁乱打、砸、抢,进一步加重腹泻。针对性的治疗中,说明书常规推荐使用洛哌丁胺(商品名易蒙停)止泻治疗,但具体剂量需遵医嘱。与此同时,既然是水吸收障碍,蒙脱石散也可以考虑配合使用;菌群“动乱”,可以适度使用肠道菌群调节剂(我再重复一遍,去医院开或者药店买药用的,别买保健品)。另外,迟发性腹泻以及用止泻药效果不明显,需要及时去消化科或者急诊就医,注意排查消化道感染

 

2.依托泊苷的骨髓抑制,这个要特别说一下,别的化疗药往往是用药之后出现骨髓抑制再处理,反正离下次用药还有时间,依托泊苷一般需要连续使用3-5天,针对这个特性,如果本来中性粒细胞、血红蛋白、血小板就不高,或者用药中查到明显呈下降趋势,那么最好把针对性的食疗和口服药跟上,不要等到被迫停化疗再用药,前文我们提到了,依托泊苷要连续用药效果才好。

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